Ngày 10 tháng 10 năm 1846, Francisco de Asís kết hôn với người chị em họ [lower-alpha 4] Isabel II của Tây Ban Nha. Có bằng chứng cho thấy rằng Isabel thà kết hôn với em trai của Francisco là Enrique, Công tước xứ Sevilla, và phàn nàn nặng nề về thói hư tật xấu của chồng sau đêm đầu tiên bên nhau.[1]

Thông qua cuộc hôn nhân, Francisco và Isabel II có với nhau mười hai người con,[2] trong đó năm người sống qua tuổi trưởng thành:

• María Isabel Francisca (1851–1931): kết hôn với em họ của cha mẹ là Vương tử Gaetano của Hai Sicilie, Bá tước xứ Girgenti.
• Alfonso XII của Tây Ban Nha (1857–1885).
• María del Pilar (1861–1879), không kết hôn.
• María de la Paz (1862–1946): kết hôn với em họ bên nội là Vương tôn Ludwig Ferdinand của Bayern
• María Eulalia (1864–1958): kết hôn với người em họ bên ngoại là Antonio của Orléans, Infante Tây Ban Nha, Công tước xứ Galliera.